Miễn dịch chống khối u là gì? Các nghiên cứu khoa học

Giới thiệu

Miễn dịch chống khối u là tập hợp các phản ứng của miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích nghi nhằm nhận biết, khống chế và tiêu diệt tế bào ung thư thông qua trình diện kháng nguyên, hoạt hóa tế bào T gây độc, và điều hòa môi trường vi mô khối u. Khái niệm này được khái quát trong “chu trình miễn dịch ung thư”, mô tả các bước nối tiếp từ giải phóng kháng nguyên khối u đến ly giải tế bào đích và khuếch đại đáp ứng qua các vòng lặp. Nền tảng khái niệm và bằng chứng tiền lâm sàng được trình bày trong các tổng quan của Mellman và cộng sự cũng như các báo cáo cập nhật của tạp chí Immunity và Nature Reviews Cancer (Cell/Immunity, Nature Reviews Cancer).

Trong thực hành lâm sàng, hiệu quả miễn dịch chống khối u là điều kiện tiên quyết để các liệu pháp miễn dịch như ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (PD‑1/PD‑L1, CTLA‑4), liệu pháp tế bào T tái lập trình (CAR‑T), và vaccine ung thư tạo được đáp ứng bền vững. Dữ liệu lâm sàng cho thấy khi trục PD‑1/PD‑L1 bị phong bế, chức năng tế bào T được giải phóng, tăng khả năng tiêu diệt tế bào ung thư ở nhiều loại ung thư rắn và huyết học (NEJM, NCI).

Một số tham số mô tả cường độ đáp ứng bao gồm tải lượng đột biến (TMB), mức biểu hiện PD‑L1, mật độ tế bào lympho xâm nhập u (TILs), và tín hiệu trình diện kháng nguyên qua phức hợp HLA‑I. Về mặt cơ chế, nhận diện kháng nguyên bởi thụ thể tế bào T (TCR) yêu cầu tín hiệu đồng kích thích, trong đó phong bế CTLA‑4/PD‑1 làm tăng tích hợp tín hiệu kích hoạt. $\text{TCR} + \text{pMHC} \xrightarrow[\text{co-stim}]{\text{APC}} \text{T cell activation}\quad;\quad \text{PD-1/PD-L1 blockade} \Rightarrow \uparrow \text{effector function}$

Các thành phần chính của miễn dịch chống khối u

Tế bào T CD8⁺ là hiệu ứng viên trung tâm, nhận diện phức hợp peptide‑MHC lớp I trên tế bào ung thư và giải phóng perforin, granzymes để gây chết theo chương trình. Tế bào T CD4⁺ hỗ trợ biệt hóa, tồn tại và nhớ miễn dịch thông qua tiết cytokine (IL‑2, IFN‑γ) và cung cấp tín hiệu trợ giúp cho tế bào B và tế bào T CD8⁺. Tế bào NK cung cấp lớp bảo vệ bẩm sinh, đặc biệt khi tế bào ung thư giảm biểu hiện MHC‑I để né tránh tế bào T; NK nhận diện “thiếu bản thân” và tiêu diệt bằng cơ chế không phụ thuộc kháng nguyên (Nature Reviews Cancer).

Tế bào đuôi gai (DC) là tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp, thu nhận, xử lý và trình diện peptide khối u, trong đó “trình diện chéo” giúp kích hoạt tế bào T CD8⁺. Đại thực bào và bạch cầu trung tính u (TAM, TAN) có tính hai mặt: kiểu hình tiền viêm (M1‑like) hỗ trợ tiêu diệt khối u, trong khi kiểu hình điều hòa (M2‑like) thúc đẩy tân sinh mạch, ức chế miễn dịch và di căn. Tế bào T điều hòa (Treg) và MDSC (tế bào ức chế có nguồn gốc tủy) góp phần tạo môi trường vi mô ức chế bằng tiêu thụ IL‑2, tiết TGF‑β, IL‑10 và cản trở tuyển mộ/hoạt tính tế bào T hiệu ứng (Cell/Immunity, ESMO).

Thành phần	Chức năng chính	Tác động trong u	Tài liệu
T CD8+	Ly giải tế bào đích qua perforin/granzyme	Hiệu ứng trực tiếp tiêu diệt khối u	NEJM
DC (trình diện chéo)	Kích hoạt T CD8+ đặc hiệu kháng nguyên	Khởi phát đáp ứng thích nghi	Nat Rev Cancer
NK	Nhận diện thiếu MHC‑I	Bổ trợ khi u né tránh T cell	Nat Rev Cancer
Treg/MDSC	Ức chế miễn dịch qua cytokine/trao đổi chất	Giảm hiệu quả chống u	Immunity

Cơ chế vận hành: Vòng tuần hoàn miễn dịch khối u

Giải phóng kháng nguyên khối u từ tế bào chết gây miễn dịch hoặc do liệu pháp (xạ trị, hóa trị) tạo nguồn peptide khối u. Tế bào đuôi gai thu nhận và xử lý kháng nguyên, di chuyển tới hạch bạch huyết để trình diện qua MHC‑I/MHC‑II, kích hoạt tế bào T đặc hiệu. Khuếch đại tín hiệu qua đồng kích thích (CD28‑B7) và cytokine định hướng đáp ứng kiểu Th1 giúp tạo quần thể tế bào T hiệu ứng và nhớ (Cell/Immunity).

Huy động và thâm nhập tế bào T vào mô u phụ thuộc trục chemokine (CXCL9/10‑CXCR3), bộc lộ phân tử bám dính trên nội mô, và kiến trúc mạch máu khối u. Tại vị trí u, tế bào T nhận diện mục tiêu qua phức hợp pMHC‑I và thực hiện ly giải; interferon‑γ do tế bào T tiết ra tăng trình diện kháng nguyên và ức chế tăng sinh u, nhưng đồng thời cảm ứng PD‑L1 như cơ chế phản hồi âm. Một chu trình hoàn chỉnh đòi hỏi tín hiệu diệt tế bào tái giải phóng kháng nguyên, khởi phát vòng lặp tiếp theo.

1. Giải phóng kháng nguyên
2. Trình diện & hoạt hóa T
3. Huy động & xâm nhập
4. Nhận diện & tiêu diệt
5. Khuếch đại vòng lặp

(Nature Reviews Cancer).

Các điểm nghẽn thường gặp gồm thiếu kháng nguyên sinh miễn dịch (neoantigen ít), khiếm khuyết trình diện kháng nguyên (mất β2‑microglobulin, HLA‑I), rối loạn huy động T cell, và ức chế tại chỗ bởi PD‑L1, TGF‑β, adenosine, hoặc trao đổi chất bất lợi (thiếu glucose, tăng lactate). Chiến lược can thiệp lâm sàng thường nhắm vào việc gỡ điểm nghẽn tại một hay nhiều bước trong chu trình này (NEJM, NCI).

Ứng dụng trong liệu pháp miễn dịch khối u

Ức chế điểm kiểm soát miễn dịch phục hồi hoạt tính tế bào T bằng cách chặn tương tác ức chế PD‑1/PD‑L1 hoặc CTLA‑4, gia tăng tăng sinh và chức năng gây độc. Kết quả thử nghiệm then chốt ở u hắc tố, ung thư phổi không tế bào nhỏ, và các khối u MSI‑H khẳng định vai trò cột trụ của phương pháp này, với lợi ích phụ thuộc vào đặc điểm miễn dịch và gen của u (NEJM, NCI).

Liệu pháp tế bào áp dụng các tế bào hiệu ứng được tái lập trình hoặc khuếch đại ngoài cơ thể: tế bào CAR‑T nhắm CD19/CD22 đã làm thay đổi chuẩn chăm sóc trong u lympho, trong khi CAR‑T cho khối u rắn đang được tối ưu hóa về mục tiêu, xâm nhập mô và an toàn. Vaccine ung thư dựa trên neoantigen cá thể hóa hoặc kháng nguyên chung kết hợp chất bổ trợ và kích hoạt DC nhằm khởi phát đáp ứng đặc hiệu bền vững; các nền tảng mRNA và peptide đang cho thấy tín hiệu khả quan. Liệu pháp phối hợp — ví dụ ức chế PD‑1 cộng vaccine hoặc cộng chống VEGF — nhằm đồng thời tăng trình diện kháng nguyên, cải thiện xâm nhập và giải phóng ức chế tại chỗ (Nature Reviews Cancer, NCI).

• Ức chế điểm kiểm soát: chống PD‑1/PD‑L1, CTLA‑4; chọn bệnh dựa PD‑L1, MSI‑H/TMB cao.
• Tế bào trị liệu: CAR‑T/CAR‑NK, TILs; tối ưu thâm nhập và bền vững trong u rắn.
• Vaccine ung thư: neoantigen cá thể hóa, nền mRNA/peptide; phối hợp ức chế checkpoint.
• Phối hợp đa trục: miễn dịch + kháng tạo mạch, xạ trị gây miễn dịch, chất điều hòa chuyển hóa.

Thách thức và kháng miễn dịch

Mặc dù hệ miễn dịch có khả năng nhận diện và tiêu diệt tế bào khối u, nhiều cơ chế trốn thoát đã được khối u phát triển để tránh sự kiểm soát. Một trong những cơ chế chính là tăng biểu hiện các protein ức chế miễn dịch như PD-L1 trên bề mặt tế bào u. Khi PD-L1 gắn với PD-1 trên tế bào T, tín hiệu kích hoạt bị kìm hãm, làm giảm sản xuất cytokine và mất chức năng gây độc. Cơ chế này thường được gọi là “mệt mỏi tế bào T” (T cell exhaustion), và là nguyên nhân dẫn đến kháng trị với liệu pháp miễn dịch checkpoint inhibitor ở một số bệnh nhân (Nature Reviews Cancer).

Bên cạnh đó, khối u có thể giảm biểu hiện kháng nguyên hoặc loại bỏ hoàn toàn phức hợp MHC lớp I, khiến tế bào T không thể nhận diện chúng. Một số đột biến trong gen β2-microglobulin hoặc TAP dẫn đến khiếm khuyết trong quá trình trình diện kháng nguyên. Cơ chế này cho phép khối u thoát khỏi sự giám sát miễn dịch đặc hiệu. Tuy nhiên, trong bối cảnh đó, tế bào NK có thể trở nên quan trọng hơn vì chúng nhận diện sự thiếu hụt MHC-I như tín hiệu “thiếu bản thân” và kích hoạt tiêu diệt.

Môi trường vi mô khối u (tumor microenvironment, TME) cũng đóng vai trò cản trở. TME thường giàu tế bào T điều hòa (Treg), tế bào ức chế có nguồn gốc tủy (MDSC), đại thực bào kiểu M2, cùng với các phân tử ức chế như TGF-β, IL-10, và adenosine. Hệ quả là sự hình thành một không gian vi mô giàu tín hiệu chống viêm, giảm tính thấm mạch và thiếu dinh dưỡng (glucose thấp, lactate cao), khiến tế bào T khó duy trì hoạt tính (Immunity).

• Khối u tăng biểu hiện PD-L1/CTLA-4 ligands → ức chế T cell.
• Mất kháng nguyên hoặc khiếm khuyết MHC-I → tránh nhận diện đặc hiệu.
• TME ức chế: Treg, MDSC, đại thực bào M2, cytokine ức chế.
• Điều kiện trao đổi chất bất lợi: thiếu O₂, thiếu glucose, lactate cao.

Một số liệu pháp miễn dịch thất bại vì khối u phát triển các cơ chế kháng thứ cấp. Ví dụ, sau điều trị bằng kháng thể chống PD-1, khối u có thể mất neoantigen hoặc chọn lọc các dòng tế bào không sinh miễn dịch. Việc dự báo và vượt qua kháng miễn dịch là thách thức chính của nghiên cứu hiện nay (Nature Reviews Immunology).

Kết luận

Miễn dịch chống khối u là một hệ thống phức hợp, bao gồm nhiều tầng kiểm soát từ nhận diện kháng nguyên đến tiêu diệt tế bào ung thư. Trong nhiều trường hợp, hệ miễn dịch có thể giữ khối u trong trạng thái “cân bằng miễn dịch” (equilibrium), ngăn sự phát triển không kiểm soát. Tuy nhiên, khối u cũng tiến hóa các cơ chế né tránh tinh vi, làm thất bại miễn dịch tự nhiên và cả liệu pháp miễn dịch hiện đại. Do đó, việc kết hợp nhiều chiến lược, từ tăng cường trình diện kháng nguyên, giải phóng ức chế, tái lập vi môi trường thuận lợi, đến áp dụng công nghệ tế bào và vaccine, được xem là con đường tiềm năng để đạt hiệu quả bền vững hơn.

Những tiến bộ trong nghiên cứu dịch tễ học, sinh học phân tử, và công nghệ tế bào đã mở ra triển vọng to lớn trong việc hiểu và khai thác miễn dịch chống khối u. Các nghiên cứu tương lai cần tập trung vào cá thể hóa điều trị, kết hợp đa liệu pháp, và phát triển các chỉ dấu sinh học chính xác để dự báo đáp ứng và kháng trị. Miễn dịch chống khối u không chỉ là một lĩnh vực khoa học nền tảng mà còn là trụ cột trong y học chính xác của thế kỷ 21.

Tài liệu tham khảo

• Mellman I, Coukos G, Dranoff G. “Cancer immunotherapy comes of age.” Nature. 2011;480(7378):480–489. Link
• Sharma P, Allison JP. “The future of immune checkpoint therapy.” Science. 2015;348(6230):56–61. Link
• June CH, et al. “CAR T cell immunotherapy for human cancer.” Science. 2018;359(6382):1361–1365. Link
• Binnewies M, et al. “Understanding the tumor immune microenvironment.” Nature Medicine. 2018;24:541–550. Link
• Sun C, Mezzadra R, Schumacher TN. “Regulation and function of the PD-L1 checkpoint.” Immunity. 2018;48(3):434–452. Link
• Peng K, et al. “Eliciting antitumor immunity via therapeutic cancer vaccines.” Nature Immunology. 2025;26:115–126. Link
• Chen DS, Mellman I. “Elements of cancer immunity and the cancer–immune set point.” Nature. 2017;541:321–330. Link
• National Cancer Institute. “Immunotherapy for Cancer.” Link